Après la retraite peu glorieuse de la Noche Tiste, il faudra un an à Cortés pour récupérer et refaire ses forces.
Heureusement pour lui, de nombreux peuples sous la domination des aztèques sont prêts à combattre avec lui pour se libérer.
Les Tlaxcaltèques notamment deviennent des alliés précieux et donnent asile aux troupes de Cortés.
Grâce à ces nombreux renforts, il reconstitue une armée et marche sur Tenochtitlan en 1521.

Après un siège de deux mois et de cruels combats qui détruisent presque toute la ville, faisant des centaines de milliers de mort, le dernier empereur, Cuauhtémoc, se rend à Cortés le 13 août 1521.
Mexico devient la capitale de la Nouvelle-Espagne, dont Cortés est le capitaine général.
Le conquistador lancera encore quelques expéditions pour tenter de trouver un passage maritime entre l'Atlantique et le Pacifique, et où il découvrira la Californie.
Il réduira les Aztèques et les autres populations indiennes en esclavage, s'assurant ainsi une main-d'œuvre à bon marché pour travailler dans les mines d'argent.