Dirigée par un gouvernement oligarchique à la tête duquel se trouve un Doge élu à perpétuité, la République de Venise constitue un véritable empire maritime. Depuis le XIIe siècle, elle contrôle le commerce vers la Méditerranée orientale. Celui-ci repose sur une suite de comptoirs le long de la côte dalmate, dans l'est de la Méditerranée jusqu'à la mer Noire.
Après la chute de Constantinople en 1453, Venise accueille de nombreux exilés byzantins qui influence l'art vénitien. De nouvelles églises sont ainsi construites dans un nouveau style, en croix grecque et surmonté d'une coupole, comme San Giovanni Crisostomo en 1497, oeuvre de l'architecte Codussi qui apporta une contribution importante à la rénovation de la ville.
Venise connut ainsi une véritable effervescence culturelle favorisée par les commandes artistiques des riches familles et des confréries religieuses.
En peinture, Giovanni Bellini est le précurseur de l'école vénitienne, lumineuse et colorée, dont Giorgione, Le Titien, Le Tintoret et Véronèse feront la renommée.
Durant les guerres d'Italie, "la Sérénissime" fut une des rares capitales italiennes à ne pas être prises. Après avoir pris la tête d'une ligue pour combattre les Français en 1494, elle s'allia à François Ier en 1515 et ce soutien s'avéra décisif durant la bataille de Marignan.