François Ier ayant échoué à se faire élire empereur du Saint-Empire germanique pour succéder à Maximilien Ier décédé en 1519 sans héritier, ne tarde pas à entrer en conflit avec le nouvel empereur Charles Quint déjà roi d'Espagne.
Charles Quint s'allie avec le Pape Léon X et le roi d'Angleterre Henri VIII contre la France. Dès 1521, les Français doivent évacuer Milan, puis toute la Lombardie face aux armées espagnoles et papales.
En 1524, François Ier décide de passer à nouveau à l'offensive en Italie et franchit les Alpes à la tête de son armée. En octobre, il entre dans Milan sans résitance et poursuit sa marche pour assiéger Pavie où se sont retranchées les troupes impériales. Mais en janvier 1525, celles-ci reçoivent des renforts qui leur permettent de reprendre l'initiative. Le 24 février 1525, ils lancent une attaque contre les Français qui durant la bataille qui s'en suit, subissent d'énormes pertes.
La cavalerie, encerclée, est mise en pièces et François Ier, lui-même, est fait prisonnier. Lorsqu'il annonce sa défaite à sa mère, Louise de Savoie, le roi termine sa lettre par ces mots : "Tout est perdu, fors (sauf) l'honneur."
Durant un an, il restera captif en Espagne et ne sera libéré qu'en échange de la signature du traité de Madrid, très dur pour la France et de la remise en otages de ses deux fils : François, le Dauphin, et Henri, le futur roi Henri II.