Louis XII meurt en 1515 et c'est son gendre, François d'Angoulême, qui lui succède sous le nom de François Ier. Le nouveau roi rêve lui aussi d'Italie.
Pour reconquérir le Milanais, François Ier livre une grande bataille contre les Suisses, qui combattent pour le compte du Duc de Milan Maximilien Sforza.
Le combat a lieu les 13 et 14 septembre 1515, à Marignan, entre Milan et Pavie.
Les Suisses veulent s'emparer de la redoutable artillerie française, mais le roi charge avec sa cavalerie et les repousse. Le combat cesse avec la nuit et reprend dès l'aube. Alors que les Suisses semblent tenir la victoire, les Français reçoivent le renfort de troupes vénitiennes commandées par Bartolomeo d'Alviano, ce qui a pour conséquence de mettre l'ennemi en déroute. C'est la dernière fois qu'une armée suisse se bat à l'extérieur de son pays.
Cette bataille difficile à remporter pour les Français leur permet de réaliser le rêve des rois de France depuis Charles VIII : elle leur ouvre enfin les portes du Milanais.