Après avoir découvert l'art italien au cours de ces expéditions militaires, François Ier entreprend de transformer le château de Blois en une demeure Renaissance, avec des plafond plus hauts et de grandes fenêtres. Il fait aussi construire de nouveaux châteaux en Val de Loire : Azay le Rideau, Bonnivet, Chambord.
En 1516, il fait venir Léonard de Vinci à Amboise pour dessiner les plans de Chambord.
Les progrès de l'artillerie ont rendu inutile le système de fortifications des forteresse médiévales. On commence alors à construire des châteaux d'agrément complètement différents où l'influence italienne se remarque surtout dans les larges ouvertures, les loggias, et la décoration des façades (colonnes, pilastres, statues).
François Ier se veut aussi un grand protecteur des lettres et des poètes. Il encourage la traduction des auteurs grecs et latins, et confie en 1522 à un grand humaniste, Guillaume Budé, la direction de la Bibliothèque royale.
En 1530, il fonde le Collège des lecteurs royaux, à l'origine du Collège de France, où sont données des conférences publiques dans divers domaines littéraires et scientifiques.
Grand amateur de poésie et de musique, le roi s'entoure de poètes tels que Clément Marot.